base

RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
Decreto Ministeriale 12 marzo 1992 (in Gazz. Uff., 24 marzo, n. 70).
-- Oggetti specifici delle ricerche e relative attività di formazione
afferenti il Programma nazionale di ricerca sui sistemi
neurobiologici - tecnologie della trasduzione del segnale,
finalizzato allo sviluppo di tecnologie fortemente innovative e
strategiche suscettibili di trasduzione industriale nel medio
periodo.

Il Ministro dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica:
Vista la legge 17 febbraio 1982, n. 46: <<Interventi per i settori
dell'economia di rilevanza nazionale>>; Vista la legge 9 maggio 1989,
n. 168: <<Istituzione del Ministero dell'università e della ricerca
scientifica e tecnologica>>; Visto in particolare l'art. 9 della
legge 17 febbraio 1982, n. 46, che dispone l'affidamento da parte del
Ministro dell'università e della ricerca scientifica e tecnologica
della esecuzione di detti programmi mediante contratti di ricerca da
stipulare con soggetti scelti in deroga alle norme vigenti sulla
contabilità generale dello Stato e dopo la pubblicazione nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana degli oggetti specifici
delle ricerche; Vista la legge 5 agosto 1988, n. 346 ed, in
particolare, l'art. 5, comma 2, relativo alle somme del Fondo
speciale per la ricerca applicata con vincolo di destinazione a
favore del Mezzogiorno; Vista la legge 11 marzo 1988, n. 67, che
all'art. 15, comma 3, riserva alla formazione di ricercatori e
tecnici di ricerca una quota non superiore al 10% delle disponibilità
del Fondo speciale per la ricerca applicata; Vista la delibera CIPI
del 27 ottobre 1988, n. 502, che reca direttive per il finanziamento
dei progetti di formazione di ricercatori e tecnici di ricerca e, in
particolare, il punto 6, che ne indica le modalità di attuazione
nell'ambito dei programmi nazionali di ricerca; Vista la delibera
CIPI del 26 novembre 1991, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 39
del 17 febbraio 1992, concernente l'approvazione del Programma
nazionale di ricerca sui sistemi neurobiologici - tecnologie della
trasduzione del segnale, per un ammontare complessivo di lire 107,7
miliardi, di cui 97,0 miliardi di lire per attività di ricerca e 10,7
miliardi per attività di formazione, nonchè, in particolare, il comma
3 ed il punto c) dell'ultimo comma; Considerato che nell'attuazione
delle procedure previste per i contratti di ricerca, sono stati
definiti, relativamente alle tematiche approvate, gli oggetti
specifici di ricerca e formazione, da eseguire con singoli contratti,
tenendo conto della necessità di adeguare gli obiettivi al
conseguimento di una pluralità di risultati acquisibili alla
proprietà dello Stato;

Art. 1. 1. Il Programma nazionale di ricerca sui sistemi
neurobiologici - tecnologie della trasduzione del segnale,
finalizzato allo sviluppo di tecnologie fortemente innovative e
strategiche di trasduzione industriale nel medio periodo, definito
dal Ministro dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica ed approvato dal CIPI con delibera del 26 novembre 1991
per l'attivazione di contratti per un ammontare globale massimo di
107,7 miliardi di lire di cui 97,0 miliardi per attività di ricerca e
10,7 miliardi per attività di formazione, è articolato nelle
sottoelencate tematiche, comprensive degli oggetti specifici delle
ricerche e delle relative attività di formazione.

Tema 1 - Aspetti genetici e molecolari della risposta fisiologica e
patologica mediata da recettori per neurotrasmettitori.

Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie di genetica e biologia molecolare
atte alla definizione dei processi biologici regolati dai recettori
per neurotrasmettitori (in particolare recettori degli aminoacidi
eccitatori e/o recettori colinergici nicotinici) sia in condizioni
fisiologiche che patologiche determinate dall'alterazione delle
funzioni recettoriali. Tali metodologie devono consentire
l'individuazione di almeno due sottotipi recettoriali implicati nei
processi fisiologici e nelle patologie neurodegenerative. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso. Caratterizzazione strutturale e funzionale
delle proteine recettoriali individuate. Caratterizzazione di
composti di sintesi e/o di origine biologica, con potenziale
interesse terapeutico, in grado di interagire con le proteine
recettoriali identificate e/o modulare i meccanismi post-recettoriali
e loro validazione, attraverso la messa a punto di opportuni sistemi
di coltura di cellule neuronali in vitro e/o di modelli animali. La
ricerca si articola in quattro sottotemi:
caratterizzazione, anche mediante tecniche genetico-molecolari,
di almeno due sottotipi di recettori per neurotrasmettitori quali ad
esempio recettori di aminoacidi eccitatori e/o recettori colinergici
nicotinici coinvolti nei processi fisiologici e patologici di
trasduzione del segnale. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di metodologie e reattivi per l'individuazione di
almeno due delle proteine caratterizzate in sistemi di colture
neuronali in vitro e/o in modelli animali. Applicazione dei sistemi
sviluppati alla definizione dei meccanismi di trasduzione del segnale
in condizioni normali e nelle alterazioni patologiche d'interesse.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a punto
rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di saggi biologico-molecolari e/o biochimici e/o
elettrofisiologici per la determinazione delle proprietà strutturali
e funzionali delle proteine di interesse in particolare per quanto
riguarda i siti di interazione tra ligando e recettore e/o tra
recettore e trasduttori intracellulari. Valutazione tecnico-economica
delle metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in
uso. Applicazione dei saggi sviluppati per l'analisi dell'affinità e
specificità di almeno due composti naturali o di sintesi, anche
innovativi, interagenti con recettori e/o con i trasduttori
post-recettoriali, e potenzialmente utilizzabili per interventi
terapeutici in relazione alle patologie di interesse. Validazione
biologico-funzionale dei prodotti considerati e loro valutazione in
termini di costo/benefìci rispetto a prodotti in uso;
messa a punto di tecnologie genetico-molecolari e/o
immunologiche per lo sviluppo di reattivi strategici (sonde geniche,
anticorpi specifici) per l'applicazione analitica nell'individuazione
di almeno due sottotipi recettoriali e/o di effettori intracellulari
associabili alle patologie dei processi di trasduzione del segnale
individuate. Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a
punto rispetto a quelle eventualmente in uso.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
dodicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio delle caratteristiche strutturali e funzionali
e neurorecettori di membrana. Acquisizione delle tecniche
genetico-molecolari per la clonazione e l'espressione in vitro di
recettori di membrana. I relativi percorsi formativi devono avere una
durata non inferiore a due e non superiore a tre anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
mille milioni di lire.
Tema 2 - Aspetti genetico-molecolari della risposta fisiologica e
patologica dei recettori endocellulari.
Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie di genetica e biologia molecolare
per lo studio dell'espressione e del meccanismo d'azione dei
recettori endocellulari coinvolti nella regolazione del flusso di
ioni attraverso le membrane che compartimentalizzano il citoplasma,
delle proteasi specifiche per il citoscheletro e dei complessi
macromolecolari responsabili della traslocazione di substrati
energetici attraverso le membrane endocellulari. Tali metodologie
devono consentire la valutazione dei livelli di espressione dei
recettori endocellulari di interesse e la definizione della loro
attività in differenti tessuti sia in condizioni fisiologiche che
patologiche con particolare riferimento ad alcune con elevato
interesse socio-sanitario quali l'ischemia cerebrale e miocardica,
l'ipertensione e lo scompenso cardiaco. Valutazione tecnico-economica
delle metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in
uso. Identificazione e caratterizzazione di prodotti anche innovativi
in grado di modulare il livello di espressione e/o il meccanismo
d'azione dei recettori endocellulari studiati. Validazione biologica,
funzionale e farmacodinamica dei prodotti considerati e loro
valutazione in termini di costo/beneficio rispetto a prodotti in uso.
La ricerca si articola in quattro sottotemi:
messa a punto, anche con tecniche di genetica molecolare, di
metodologie per lo studio dei sistemi macromolecolari di trasporto di
substrati energetici dal citosol al compartimento intramitocondiale.
Espressione di almeno due delle componenti proteiche dei sistemi
suddetti in microorganismi e/o in cellule eucariotiche. Produzione di
almeno due peptidi sintetici contenenti epitopi atti allo sviluppo di
reagenti specifici. Messa a punto di metodi sensibili per la misura
dell'attività dei sistemi recettoriali endocellulari indagati, in
condizioni patologiche, quali l'ischemia cerebrale e miocardica,
l'ipertensione e lo scompenso cardiaco. Valutazione tecnico-economica
delle metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in
uso;
messa a punto di metodologie per la definizione dei meccanismi
di trasporto di differenti ioni attraverso le membrane che
compartimentalizzano l'ambiente endocellulare. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso. Individuazione e caratterizzazione di composti
chimici e/o biologici in grado di interferire selettivamente con i
vari meccanismi di trasporto di ioni. Validazione biologica,
funzionale e farmacodinamica dei prodotti considerati e loro
valutazione in termini di costo/beneficio rispetto a prodotti in uso;

messa a punto di metodi, anche di biologia molecolare, per lo
studio dell'attivazione e della regolazione di almeno un sistema di
proteasi endocellulare quale ad esempio il sistema
calpainacalpastatina. Tali metodi devono chiarire l'influenza del
sistema indagato sulla fisiologia cellulare (contrazione, capacità
secretive, adesività) e le sue alterazioni in condizioni patologiche
quali l'ischemia miocardica, l'ipertensione, le epatopatie,
l'ischemia e l'anossia cerebrale. Individuazione e caratterizzazione
di composti naturali e/o di sistemi in grado di interferire con la
regolazione del sistema indagato. Validazione biologico-funzionale
dei prodotti considerati e loro valutazione in termini di
costo/beneficio rispetto ai prodotti in uso;
messa a punto di metodologie, anche di biologia molecolare per
la definizione dei meccanismi che regolano la sintesi delle proteine
citoscheletriche nonchè il loro coinvolgimento nel trasporto
endocellulare. Tali metodologie devono garantire la corretta
valutazione delle modificazioni dell'attività e/o della
concentrazione di tali proteine in condizioni patologiche quali
l'ischemia miocardica e cerebrale e lo scompenso cardiaco.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a punto
rispetto a quelle eventualmente in uso. Sviluppo di modelli animali
per la messa a punto di strategie per l'intervento farmacologico
nelle condizioni patologiche considerate.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
tredicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio di recettori endocellulari che regolano il
flusso di ioni e di altre molecole tra i vari compartimenti
intracellulari. Acquisizione di conoscenze applicative orientate alla
biologia cellulare e molecolare ed alla farmacodinamica. I relativi
singoli percorsi formativi devono avere una durata non inferiore a
due e non superiore a tre anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trantasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
millecinquecento milioni di lire.
Tema 3 - Aspetti molecolari della produzione di fattori coinvolti
nella crescita, maturazione e rigenerazione del sistema nervoso,
della loro interazione con i recettori specifici e del meccanismo di
induzione degli effetti trofici.
Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie di genetica e biologia molecolare
per lo studio di fattori di natura proteica implicati a vario livello
nello sviluppo, maturazione e rigenerazione del tessuto nervoso,
anche attraverso la modulazione della risposta di almeno un asse
neuroendocrino e di almeno un tipo cellulare immunocompetente. Tali
metodologie devono permettere l'identificazione di geni che
codificano per fattori neurotrofici e la caratterizzazione della
regolazione della loro espressione, nonchè delle interazioni tra le
proteine da essi codificate e tra queste ed altri effettori. Messa a
punto di metodologie per lo studio dei processi di trasduzione del
segnale indotto dalle proteine identificate. I meccanismi studiati
dovranno essere correlati con stati patologici di interesse
neurologico e neuroimmunologico di particolare rilevanza sociale in
relazione alla loro cronicità ed al grado di disabilità risultante.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a punto
rispetto a quelle eventualmente in uso, con particolare riguardo alla
ricaduta applicativa dei risultati in termini di messa a punto di
strumenti preventivi e/o terapeutici. La ricerca si articola in
quattro sottotemi:
messa a punto di metodologie volte a definire il significato
funzionale del nerve growth factor (NGF) nell'ambito del sistema
nervoso con particolare riferimento alla sua possibile modulatoria su
almeno un asse neuroendocrino, ad esempio l'asse
ipotalamo-ipofisi-surrene, nonchè su fenomeni di tipo immunitario.
Tali metodologie devono identificare i punti di disregolazione
rilevanti per gli stati patologici considerati e le possibili
ricadute terapeutiche. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie sviluppate rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di metodologie di biologia molecolare per la
caratterizzazione del meccanismo di trasduzione del segnale mediato
da NGF e da altri fattori neurotrofici (NT). Identificazione e
clonaggio di almeno due geni attivati e/o repressi dagli NT e dei
rispettivi recettori, al fine di identificare le alterazioni di
rilievo per le patologie considerate ed i possibili bersagli per
interventi preventivi e/o terapeutici. Valutazione tecnico-economica
delle metodologie sviluppate rispetto a quelle eventualmente in uso;

identificazione, caratterizzazione ed isolamento in forma pura
di almeno due fattori di natura proteica ad azione neurotrofica e ad
azione neuroprotettiva nei confronti di agenti neurotossici
differenti da quelli individuati nel secondo sottotema. Validazione
biologico-funzionale di fattori identificati anche in relazione a
fattori neurotrofici noti e loro valutazione in termini di
costo/beneficio, in rapporto a potenziali applicazioni terapeutiche;
messa a punto di modelli animali, anche trasgenici, e di
modelli cellulari in vitro, correlabili alle patologie neurologiche e
neuroimmunologiche considerate. Applicazione dei modelli sviluppati
per la definizione della rilevanza eziopatogenetica delle alterazioni
dei meccanismi suddetti nonchè dei possibili interventi terapeutici
nelle patologie considerate, anche attraverso la messa a punto di
tecnologie genetico-molecolari di espressioni e produzione, in
cellule non linfoidi, di anticorpi contro neuropeptidi e/o agenti
neurotossici. Valutazione tecnico-economica delle metodologie
sviluppate rispetto a quelle eventualmente in uso.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare gli
ottomila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio degli aspetti molecolari coinvolti nella
maturazione e rigenerazione del sistema nervoso. Acquisizione delle
tecniche genetico-molecolari per la donazione, l'espansione e
l'isolamento di fattori neurotrofici. I relativi singoli percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due e non superiore
a tre anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
mille milioni di lire.
Tema 4 - Caratterizzazione genetico-molecolare dei meccanismi di
trasduzione del segnale.
Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie per la caratterizzazione dei
processi biologici di trasduzione del segnale mediati da proteine
recettoriali, a sette o più di sette domini transmembrana, specifiche
per neurotrasmettitori (in particolare glutammato e amine biologiche)
e sostanze psicoattive, quali ad esempio cannabinoidi, oppiacei, e le
proteine trasduttrici leganti GTP (G-proteine). Tali metodologie
devono permettere l'individuazione dei singoli sottotipi recettoriali
e delle proteine trasduttrici nonchè la caratterizzazione delle
varianti geniche correlabili a stati patologici neurodegenerativi e/o
derivanti da abuso delle sostanze psicoattive considerate. Messa a
punto di tecniche di caratterizzazione della struttura, della
topologia e della funzione delle proteine in oggetto. Individuazione
di composti di sintesi, anche innovativi, di potenziale impiego
terapeutico, atti ad interagire con le molecole recettoriali e
trasduttrici, attraverso la messa a punto di opportuni sistemi per
l'espressione delle proteine di interesse in microorganismi e/o in
linee cellulari in coltura e/o in modelli animali. Validazione
biologico/funzionale dei prodotti considerati e loro valutazione in
termini di costo/beneficio rispetto ai prodotti in uso. Sviluppo di
metodologie genetico-molecolari atte all'impiego diagnostico per
l'individuazione delle proteine recettoriali e trasduttrici e/o delle
loro varianti sopra considerate associabili alle situazioni
patologiche di interesse. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in uso. La
ricerca si articola in quattro sottotemi.
messa a punto di tecniche genetico-molecolari per la
individuazione di almeno due proteine recettoriali, a sette o più di
sette domini transmembrana, quali ad esempio il recettore
metabotropico del glutammato, i recettori per amine biologiche, i
recettori per sostanze psicoattive e/o loro varianti geniche
coinvolte nelle patologie neurodegenerative e da abuso di sostanze
psicoattive. Caratterizzazione ed eventuale clonaggio e
sequenziamento dei geni codificanti le proteine individuate.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a punto
rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di metodologie e reattivi per l'espressione delle
proteine individuate in sistemi microbici (batteri e/o lieviti), e/o
in linee cellulari in coltura e/o in modelli animali. Applicazione
dei sistemi sviluppati all'espressione di almeno due proteine
recettoriali, almeno due proteine trasduttrici del segnale (in
particolare G-proteine associate ai recettori) e/o loro varianti
correlabili alle alterazioni patologiche d'interesse. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso;
messa a punto di saggi specifici, mediante applicazione dei
sistemi d'espressione sviluppati, per la determinazione delle
proprietà strutturali, topologiche e funzionali delle proteine
espresse, in particolare per quanto riguarda i siti di interazione
tra ligando e recettore e tra recettore e G-proteina trasduttrice.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a punto
rispetto a quelle eventualmente in uso. Applicazione dei saggi
sviluppati per la definizione dell'affinità e specificità di almeno
due composti naturali o di sintesi, anche innovativi, interagenti con
i recettori e/o con le G-proteine trasduttrici e potenzialmente
utilizzabili per interventi terapeutici in relazione alle patologie
d'interesse. Validazione biologico-funzionale dei prodotti
considerati e loro valutazione in termini di costo/beneficio rispetto
ai prodotti in uso;
messa a punto di tecnologie genetico-molecolari per lo sviluppo
di reattivi strategici (sonde geniche) da applicare in sistemi
diagnostici ad elevata sensibilità e specificità per l'individuazione
di almeno due proteine recettoriali e/o trasduttrici e/o loro
varianti geniche associabili alle patologie dei processi di
trasduzione del segnale sopra identificate. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie messe a punto rispetto a quelle
eventualmente in uso.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
dodicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio dei processi di trasduzione del segnale mediati
da recettori interagenti con G-proteine. Acquisizione di tecniche di
clonazione e di espressione in microorganismi e in cellule in coltura
di recettori di membrana. I relativi singoli percorsi formativi
devono avere una durata non inferiore a due e non superiore a tre
anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
millecinquecento milioni di lire.
Tema 5 - Caratterizzazione genetico-molecolare dei recettori virali
e produzione di recettori chimerici.
Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie per la caratterizzazione dei
processi biologici coinvolti nelle interazioni tra virus e proteine
di membrana con funzioni di recettori per virus epatotropi (HBV, HAV,
HCV, HDV) e delle reazioni metaboliche intracellulari indotte dai
processi di trasduzione del segnale mediati dall'interazione tra
virus e recettore. Caratterizzazione delle strutture virali
responsabili della interazione con la membrana cellulare e sviluppo
di metodi per la generazione di varianti strutturali di potenziale
impiego diagnostico e/o terapeutico nelle patologie associate alla
infezione virale. Caratterizzazione strutturale e funzionale dei
diversi domini proteici, sia virali che recettoriali, coinvolti nelle
interazioni virus-recettore, anche attraverso la produzione di
analoghi strutturali che mimano o inibiscono tali interazioni. Messa
a punto di tecniche genetico-molecolari per la costruzione di
recettori chimerici, da utilizzare nella definizione della struttura,
della topologia e della funzione di recettori di membrana a singola e
multipla subunità. Caratterizzazione delle proprietà dei domini
recettoriali coinvolti nelle alterazioni ligando-recettore e
recettore-proteine trasduttrici intracellulari. Produzione di peptidi
sintetici corrispondenti ai domini funzionali dei recettori chimerici
sopra citati. Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a
punto rispetto a quelle eventualmente in uso. La ricerca si articola
in quattro sottotemi:
individuazione, mediante tecniche genetico-molecolari e/o
immunologiche, di almeno una proteina recettoriale di membrana
specifica per virus epatotropi (recettore di HBV o HAV o HCV o HDV).
Caratterizzazione delle reazioni metaboliche intracellulari indotte
dai processi di trasduzione del segnale mediati dall'interazione tra
virus e recettore. Clonazione e sequenziamento del gene codificante
la proteina individuata. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in uso;

messa a punto di metodologie e reattivi per la definizione
delle proprietà strutturali e funzionali dei vari domini proteici che
costituiscono il recettore virale identificato e dei domini proteici
virali coinvolti nell'interazione con i recettori di membrana. Messa
a punto di tecnologie per la produzione di recettori chimerici
(chimere tra recettore dell'interleuchina-6 e recettori di membrana
anche virali) per lo studio dei domini proteici responsabili
dell'interazione ligando-recettore. Individuazione di varianti
strutturali di potenziale impiego diagnostico e terapeutico mediante
selezione di strutture proteiche casuali espresse sulla superficie di
microorganismi. Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe
a punto rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di tecnologie genetico-molecolari per la
produzione di almeno due recettori chimerici a singola subunità
mediante costruzione di geni sintetici e loro espressione di
microrganismi. Utilizzo delle chimere espresse per la definizione dei
domini proteici coinvolti nelle interazioni ligando-recettore e
recettore-proteina trasduttrice e la caratterizzazione delle
proprietà strutturali e funzionali dei domini proteici sopra
definiti. Valutazione tecnico-economica delle metodologie messe a
punto rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di tecnologie per la costruzione di peptidi
sintetici capaci di mimare le funzioni dei domini proteici dei
recettori chimerici sopra descritti. Valutazione tecnico-economica
delle metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in
uso. Produzione di almeno due peptidi sintetici corrispondenti ai
domini citoplasmatici dei recettori chimerici responsabili
dell'interazione con le proteine trasduttrici. Validazione
biologico-funzionale dei prodotti considerati e loro valutazione in
termini di costo/beneficio rispetto ai prodotti in uso.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
sedicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati alla caratterizzazione strutturale e funzionale di
recettori virali. Acquisizione delle tecniche genetico molecolari
immunologiche per l'individuazione di recettori virali e per la
costruzione di recettori chimerici. I relativi singoli percorsi
formativi devono avere una durata non inferiore a due e non superiore
a tre anni.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
millesettecento milioni di lire.
Tema 6 - Caratterizzazione genetico-molecolare della modulazione
della risposta immunitaria con particolare riguardo all'interazione
con S.N.C.
Oggetto della ricerca:
Messa a punto di metodologie genetico-molecolari per la
definizione dei meccanismi coinvolti nella modulazione della risposta
immune a diversi segnali, in grado di differenziare specificamente
situazioni fisiologiche e condizioni patologiche di tipo neuroimmune.
Le patologie considerate dovranno rivestire carattere di particolare
rilevanza sociale in relazione alla loro cronicità ed al grado di
disabilità risultante. I meccanismi indagati saranno correlati con
gli stati patologici considerati anche attraverso la messa a punto di
corrispondenti modelli animali e la messa a punto di modelli per lo
studio dei meccanismi di regolazione endogena ed esogena
dell'attivazione linfocitaria. Valutazione tecnico-economica delle
metodologie messe a punto rispetto a quelle eventualmente in uso, con
particolare riguardo alla ricaduta applicativa dei risultati in
termini di messa a punto di strumenti preventivi e/o terapeutici. La
ricerca si articola in cinque sottotemi:
messa a punto di tecnologie genetico-molecolari per
l'identificazione e la definizione dei meccanismi di espressione
genica, di sintesi e di rilascio di almeno due molecole di
provenienza nervosa, che esercitano effetti regolatori sul sistema
immunitario. Sviluppo di metodologie atte allo studio della
regolazione dei suddetti meccanismi da parte delle molecole di
origine immunitaria, quali ad esempio le citochine, anche in seguito,
ad insulti di natura tossica, traumatica ed infettiva del sistema
nervoso centrale. Messa a punto di metodologie per la
caratterizzazione in vitro di almeno due tipi di cellule effettrici
immunocompetenti e dei meccanismi di interazione tra le molecole di
provenienza nervosa identificate ed i loro recettori. Identificazione
e caratterizzazione di detti recettori, e dei processi di trasduzione
di segnale da essi mediati. Valutazione dell'implicazione
dell'alterazione di tali meccanismi e dei conseguenti processi di
trasduzione ai fini della messa a punto di possibili strumenti
terapeutici. Valutazione tecnico-economica delle metodologie
sviluppate rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di metodiche genetico-molecolari per lo studio di
meccanismi di interazione crociata tra le molecole di provenienza
nervosa e le citochine e i loro recettori, in almeno due tipi di
cellule immunocompetenti. Identificazione e clonaggio di almeno due
recettori delle citochine. Caratterizzazione strutturale e funzionale
dei recettori clonati per l'identificazione di possibili bersagli di
tipo farmacologico. Valutazione tecnico-economica delle metodologie
sviluppate rispetto a quelle eventualmente in uso;
messa a punto di tecnologie per la definizione dei meccanismi
di trasduzione dei segnali mediati dalle molecole di origine nervosa
e non e dalle citochine considerati sia a livello intracellulare, con
particolare attenzione ai fenomeni di morte cellulare programmata sia
a livello extracellulare, con particolare riguardo ai fenomeni
connessi al rilascio di molecole dotate di capacità mitotiche e/o
chemiotattiche, ovvero inducenti/stimolanti l'espressione di
specifiche proteine, nonchè aventi proprietà citotossiche.
Valutazione tecnico-economica delle metodologie sviluppate rispetto a
quelle eventualmente in uso;
messa a punto di tecnologie volte a chiarire i meccanismi extra
intracellulari della risposta delle cellule immunoeffettrici, con
particolare riguardo alla regolazione mediata da molecole endogene di
tipo ormonale, quali ad esempio gli ormoni steroidei, e non ormonale,
al fine di identificare adeguati strumenti terapeutici innovativi per
patologie umane con eziopatogenesi neuroimmune. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie sviluppate rispetto a quelle
eventualmente in uso;
messa a punto di modelli animali anche di tipo transgenico,
adatti allo studio dei meccanismi eziopatogenetici delle patologie
umane di tipo neuroimmune identificate, anche al fine di definire
potenziali strumenti terapeutici innovativi. Valutazione
tecnico-economica delle metodologie sviluppate rispetto a quelle
eventualmente in uso.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
sedicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati allo studio della risposta immunitaria e delle interazioni
tra sistema immunitario e sistema nervoso centrale. Acquisizione
delle tecniche genetiche, biochimiche e fisiologiche applicabili allo
studio del sistema immunitario. I relativi singoli percorsi formativi
devono avere una durata non inferiore a due e non superiore a tre
anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
duemila milioni di lire.

Tema 7 - Sviluppo di metodi diagnostici per la determinazione di
fenomeni autoimmuni responsabili di danni anatomici e funzionali del
S.N.C.
Oggetto della ricerca:
Sviluppo di tecnologie avanzate per l'identificazione e la
caratterizzazione di recettori per l'antigene dei linfociti T
coinvolti nella patogenesi di malattie quali la sclerosi multipla, la
miastenia grave, le sequele neurologiche post-vacciniche, le
encefaliti post-infettive, le polineuriti demielinizzanti,
caratterizzate da una risposta immunitaria umorale e/o
cellulo-mediata verso costituenti del sistema nervoso centrale. Le
tecnologie sviluppate dovranno permettere la messa a punto di metodi
diagnostici per l'individuazione e caratterizzazione di tali
recettori in campioni biologici e la successiva produzione di kit
pilota per la diagnosi anche precoce di tre malattie autoimmuni del
S.N.C. ad elevato interesse sociale. Valutazione dell'applicabilità
dei metodi sviluppati anche in settori diversi da quelli a cui sono
specificamente indirizzati. Validazione tecnico-economica dei kit
sviluppati anche in termini di praticità operativa dei saggi,
relativamente al loro reale valore diagnostico. La ricerca si
articola in tre sottotemi:
sviluppo e messa a punto di tecniche di genetica e di biologia
molecolare per la caratterizzazione dei prodotti dei geni del
recettore delle cellule T preferenzialmente coinvolti nelle risposte
autoimmuni agli antigeni del S.N.C. Tali tecniche devono consentire,
anche su quantità minime di campioni biologici, l'individuazione
dell'espressione di tali geni, con un livello di sensibilità
significativamente superiore a quello ottenibile con le tecnologie
attualmente in uso, nonchè la valutazione del reale coinvolgimento
dei loro prodotti in almeno tre malattie autoimmuni del S.N.C.
Espressione di tali geni in cellule batteriche o eucariote e/o
produzione di peptidi sintetici contenenti epitopi immunogenici per
lo sviluppo di reagenti specifici. Verifica della presenza di tali
epitopi sulla proteina nativa espressa dalle cellule coinvolte nei
processi autoimmuni identificati, mediante opportuni saggi biologici.
Verifica tecnico-economica di trasferibilità su scala industriale
delle proteine prodotte;
sviluppo di prodotti innovativi, quali anticorpi monoclonali
specifici e/o sonde genetiche ad elevata specificità e sensibilità,
in grado di identificare selettivamente l'espressione dei geni
caratterizzati nel primo sottotema. Sviluppo delle specifiche
tecniche di applicazione atte a garantire la massima efficacia dei
prodotti ottenuti e l'economicità del loro impiego in nuovi sistemi
diagnostici. Verifica della applicabilità generale di tali sistemi su
diverse tipologie di campione biologico ed in particolare su
microcampioni. Validazione a livello di laboratorio dei sistemi messi
a punto per le diverse tipologie di impiego considerate. Valutazione
dei prodotti e delle relative tecniche di impiego mediante un numero
significativo di prove su casistiche appropriate. Valutazione della
rispondenza in termini di costo/beneficio rispetto ai
prodotti-sistemi eventualmente esistenti;
definizione di protocolli di produzione su larga scala e di
standardizzazione delle procedure di preparazione e di controllo dei
reagenti e delle componenti sviluppati nei precedenti sottotemi.
Definizione di protocolli per la validazione sperimentale dei metodi
di identificazione dei recettori implicati nelle tre tipologie di
danno del S.N.C. identificate. Produzione di una serie pilota
standardizzata dei tre kit diagnostici prototipo sviluppati e loro
convalida metodologica e clinica. Valutazione della rispondenza in
termini di costo/beneficio rispetto ad eventuali metodi diagnostici
esistenti.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
novemila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati nel
campo della biologia molecolare e cellulare con particolare
riferimento allo sviluppo di metodi diagnostici applicabili alle
patologie autoimmuni. Acquisizione delle tecniche immunologiche e di
espressione genica in cellule procarioti ed eucarioti. I relativi
singoli percorsi formativi devono avere una durata non inferiore a
due e non superiore a tre anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
mille milioni di lire.
Tema 8 - Caratterizzazione in vivo del metabolismo cellulare e
dello stato funzionale dei sistemi di trasmissione neuronale.
Oggetto della ricerca:
Sviluppo di tecnologie e di metodologie di radiochimica e di
tomografia da emissione di positroni (PET) atte allo studio della
biodistribuzione, della farmacocinetica e della farmacodinamica di
princìpi attivi rappresentativi di classi di molecole che agiscono su
diverse patologie, quali ad esempio le demenze, le malattie
cerebrovascolari, le malattie extrapiramidali, l'epilessia, le
patologie psichiatriche. Valutazione dell'efficacia terapeutica di
tali princìpi attivi sulla funzionalità globale e distrettuale del
cervello e in particolare sulla perfusione regionale cerebrale, sul
metabolismo regionale cerebrale di ossigeno e/o glucosio,
sull'attività dei sistemi di trasmissione neuronale. Validazione
tecnico-economica delle procedure PET con particolare riferimento
agli avanzamenti diagnostici e all'ottimizzazione delle terapie
consentiti da queste metodiche rispetto alle altre metodiche di
indagine strumentale potenzialmente disponibili. La ricerca si
articola in tre sottotemi:
sviluppo di metodologie atte alla produzione di precursori per
la marcatura, con isotopi ad emissione di positroni quali F-18 e
C-11, di princìpi attivi rappresentativi di classi di molecole con
effetto terapeutico su patologie, quali ad esempio le demenze, le
malattie cerebrovascolari, l'epilessia, le malattie extrapiramidali,
le patologie psichiatriche. In particolare tali metodologie dovranno
permettere l'identificazione delle posizioni in cui introdurre i
radiotraccianti nelle molecole considerate e l'ottimizzazione delle
procedure di introduzione del radioisotopo nella molecola. Sviluppo
di almeno due princìpi attivi tra quelli considerati da marcare con
F-18 o C-11 e messa a punto di protocolli per lo studio della
biodistribuzione di tali molecole. Verifica mediante tecniche di
controllo di qualità della corretta marcatura dei princìpi attivi;

sviluppo di metodologie atte alla valutazione mediante PET
dell'effetto sulla perfusione e sul metabolismo regionale cerebrale
di princìpi attivi rappresentativi di classi di molecole che agiscono
su patologie che alterano parametri misurabili mediante PET. In
particolare tali metodologie devono permettere la quantificazione
mediante PET dell'effetto sulla perfusione e/o sul metabolismo
regionale cerebrale di almeno due princìpi attivi in stati patologici
in cui siano presenti alterazioni della funzionalità cerebrale, quali
ad esempio le demenze, le malattie cerebrovascolari, le malattie
extrapiramidali, l'epilessia, le patologie psichiatriche, al fine di
valutarne l'efficacia terapeutica dopo somministrazione acuta e/o
cronica. Le stesse metodologie devono altresì consentire la
valutazione mediante PET dell'effetto sulla perfusione regionale
cerebrale di almeno due princìpi attivi sulle funzioni corticali, con
particolare riferimento alle modificazioni indotte in aree cerebrali
attivate dallo svolgimento di compiti cognitivi e delle funzioni
primarie del cervello. Confronto tra l'attivazione neuronale indotta
da un certo compito prima e dopo la somministrazione del principio
attivo. Validazione tecnico economica delle metodologie messe a punto
rispetto ad eventuali metodologie in uso;
sviluppo di metodologie atte allo studio di sistemi di
trasmissione neuronali o delle vie di regolazione ormonale, al fine
di valutare in vivo variabili quali l'espressione recettoriale o la
funzionalità dei sistemi deputati alla regolazione dei processi che
sottendono all'attività trasmettitoriale. Valutazione dell'effetto di
almeno due princìpi attivi su tali variabili. Messa a punto delle
tecniche di marcatura con isotopi emittenti positroni quali F-18 e
C-11 di molecole ad alta affinità per il sistema trasmettitoriale di
interesse. Valutazione in vivo della espressione recettoriale e della
funzionalità dei sistemi trasmettitoriali in condizioni fisiologiche
e patologiche, quali ad esempio le patologie degenerative del sistema
nervoso centrale, le patologie psichiatriche e i tumori, al fine di
ottimizzarne la diagnosi ed il conseguente approccio terapeutico.
Valutazione in vivo della potenza di almeno due princìpi attivi su un
dato sistema neurochimico e dei livelli di occupazione recettoriale
indicativi dell'esplicazione dell'effetto terapeutico e/o della
possibile comparsa di effetti collaterali in seguito alla
somministrazione dei princìpi attivi considerati. Validazione
tecnico-economica delle procedure PET, con particolare riferimento
agli avanzamenti diagnostici e all'ottimizzazione delle terapie
consentiti da queste metodiche, rispetto ad altre metodiche di
indagine strumentale potenzialmente disponibili.
Tempo: la durata massima della ricerca non deve superare i
trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare gli
undicimila milioni di lire.
Attività di formazione:
Formazione di ricercatori e tecnici altamente qualificati,
orientati alla produzione di molecole farmacologicamente attive, alla
loro marcatura con isotopi ad emissione di positroni, ed allo studio
della biodistribuzione, della farmacocinetica e della farmacodinamica
di tali molecole. Sviluppo di competenze applicate orientate alla
chimica, biochimica, farmacologia ed alle tecniche di rivelazione con
tomografia ad emissione di positroni. I relativi singoli percorsi
formativi dovranno avere una durata non inferiore ai due anni e non
superiore ai tre anni.
Tempo: la durata massima dell'attività di formazione non deve
superare i trentasei mesi.
Spesa: la spesa massima, comprensiva di IVA, non deve superare i
mille milioni di lire.
In relazione alle attività scientifiche e di sviluppo in atto nel
Mezzogiorno i temi sopra specificati numeri 5 e 6, del Programma
nazionale di ricerca sui sistemi neurobiologici -- Tecnologie per la
trasduzione del segnale -- devono essere sviluppati nelle aree
meridionali per la successiva industrializzazione in detti territori
dei risultati conseguiti.

Art. 2. 1. L'esecuzione di ciascuno dei temi definiti all'art. 1,
comprensivi degli oggetti della ricerca e delle relative attività di
formazione, è affidata dal Ministro dell'università e della ricerca
scientifica e tecnologica, con singolo contratto di ricerca, ad uno
dei soggetti legittimati a norma di legge scelto tra quelli che hanno
presentato nel termine la relativa offerta, purchè ammissibile.
2. La scelta del soggetto con cui stipulare il contratto di ricerca
è effettuata dal Ministro dell'università e della ricerca scientifica
e tecnologica sentito il comitato di cui all'art. 7 della legge 17
febbraio 1982, n. 46, previa valutazione di tutte le offerte
pervenute a fronte dei temi richiamati al precedente comma.
3. In relazione alla scelta dei soggetti a cui affidare
l'esecuzione dei temi da sviluppare nelle aree meridionali,
individuati nel precedente art. 1, in sede di valutazione delle
offerte è considerato elemento di priorità la presenza di attività di
ricerca e di formazione prevalentemente indirizzate a consentire lo
sviluppo di parchi scientifici e tecnologici e, in via subordinata,
di centri di ricerca.

Art. 3. 1. Le offerte possono essere presentate dai soggetti,
aventi una stabile organizzazione in Italia, previsti dall'art. 2
della citata legge 17 febbraio 1982, n. 46, così come modificato ed
integrato da successive disposizioni.
2. Ciascuna offerta, a pena di inammissibilità, deve proporre
l'esecuzione di uno solo dei temi indicati al precedente art. 1 e
deve prevedere lo sviluppo delle attività necessarie al completo
svolgimento sia della ricerca richiesta dal relativo oggetto
specifico sia della relativa attività di formazione.

Art. 4. 1. L'offerta deve essere, a pena di inammissibilità redatta
secondo lo schema annesso al presente decreto, su carta da bollo,
sottoscritta dal legale rappresentante del soggetto proponente e
corredata (sempre a pena di inammissibilità) di tutta la
documentazione prevista nello schema stesso.
2. La citata documentazione, da produrre unitamente all'offerta,
deve essere presentata in carta semplice e predisposta nel rispetto
dei modelli e secondo le modalità di redazione previsti nel testo
allegato.

Art. 5. 1. L'offerta deve proporre lo sviluppo di ricerche che non
siano già state effettuate. L'offerta non può riguardare nemmeno
ricerche che siano già in corso di svolgimento da parte del soggetto
proponente, sia per conto di terzi privati, enti e pubblica
amministrazione, sia in proprio con finanziamento pubblico.
L'offerta, altresì, non può riguardare attività di formazione oggetto
di altri interventi pubblici.
2. Le attività di ricerca e di formazione devono essere svolte in
Italia e dal soggetto proponente, salvo quanto previsto dai
successivi comma 3 e comma 4.
3. Le società di ricerca -- ex art. 2, lettera d), della legge n.
46/1982 -- ed i consorzi -- ex art. 2, lettere b) e f), della legge
n. 46/1982 -- possono prevedere in offerta avvalersi, per
l'esecuzione delle attività di ricerca e di formazione, anche delle
strutture e dei mezzi dei soci e dei consorziati.
4. L'offerta può prevedere che l'esecuzione di parte delle citate
attività venga affidata a terzi e/o venga svolta all'estero, sia in
centri del proponente, sia presso terzi. In particolare, per
l'esecuzione delle attività di formazione i soggetti proponenti si
avvalgono, tra le altre, delle strutture universitarie e
post-universitarie pubbliche o private, anche comunitarie o
internazionali, e/o delle società di ricerca costituite con la
partecipazione del Fondo speciale per la ricerca applicata. Il
Ministro dell'università e della ricerca scientifica e tecnologica
comunque si riserva di autorizzare le proposte di affidamento a terzi
e di svolgimento all'estero di detta parte di attività.
5. Le offerte riguardanti i temi da sviluppare nelle aree
meridionali, individuati nel precedente art. 1, in relazione al
vincolo di traduzione industriale dei risultati in detti territori,
vincolo che costituisce condizione aggiuntiva per la cessione del
diritto di utilizzazione dei risultati stessi di cui al punto 13
dello schema di capitolato tecnico, devono quantificare, in
particolare, gli effetti della industrializzazione in termini
produttivi ed occupazionali per il Mezzogiorno.

Art. 6. 1. Le offerte, da trasmettere in un unico esemplare, a
mezzo raccomandata con avviso di ricevimento, devono pervenire, a
pena di inammissibilità, entro il 15 luglio 1992 oppure devono essere
presentate direttamente, entro lo stesso termine, presso il Ministero
dell'università e della ricerca scientifica e tecnologica. In ambedue
i casi l'offerta dovrà essere contenuta in un unico plico, idoneo ad
evidenziare la presenza di eventuali manomissioni, indirizzato a:
Ministero dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica - Programmi nazionali di ricerca - Lungotevere Thaon di
Revel, 76 - 00196 Roma.
La data di presentazione delle offerte è stabilita dal timbro
apposto dal competente ufficio.
2. Tutto il materiale trasmesso, considerato rigorosamente
riservato, verrà utilizzato solo dal Ministero dell'università e
della ricerca scientifica e tecnologica per l'espletamento degli
adempimenti connessi alle assegnazioni di cui al presente decreto e,
pertanto, i proponenti non potranno divulgare informazioni sui
contenuti dell'offerta presentata.
3. I proponenti dovranno fornire in qualsiasi momento, su richiesta
del Ministero dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica, tutti i chiarimenti, le notizie e la documentazione
ritenuti necessari al Ministero stesso per l'espletamento delle
procedure di competenza.

Art. 7. 1. I decreti ministeriali di affidamento, con contratti di
ricerca, della esecuzione dei temi riportati al precedente art. 1,
comprensivi degli oggetti specifici di ricerca e delle relative
attività di formazione, saranno pubblicati per estratto nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Art. 8. 1. I contratti di ricerca saranno stipulati dall'Istituto
mobiliare italiano S.p.a. su richiesta del Ministro dell'università e
della ricerca scientifica e tecnologica, in osservanza allo schema di
convenzione tipo (pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 215 del 6
agosto 1983), allo schema di capitolato tecnico tipo (pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 355 del 28 dicembre 1984) e successive
eventuali modifiche ed integrazioni.
2. In relazione alle finalità di promuovere lo sviluppo delle
attività scientifiche e tecnologiche nel Mezzogiorno, in particolare
ai fini di un organico potenziamento delle strutture di ricerca, per
i temi da sviluppare nelle aree meridionali specificatamente
individuati nel precedente art. 1 la misura dell'anticipo prevista
nello schema di capitolato tecnico di cui al precedente comma è
elevata al 30 dell'importo contrattuale.

decreto ministeriale

12/03/1992